Door bij een serie individuele patiënten een aantal malen een (nieuwe) behandeling te vergelijken met placebo of standaardbehandeling, kan de meerwaarde van die behandeling duidelijk worden. Statisticus dr. ir. Joanna in ’t Hout, Teamleider Innovative trial designs for rare diseases aan het Radboudumc in Nijmegen legt uit waarom dit juist voor zeldzame aandoeningen en repurposing een zinvolle aanpak kan zijn. 

‘Een N=1 trial heeft altijd een experimentele opzet’, zegt In ’t Hout. ‘Het is geen observationele studie, maar een poging om causaliteit aan te tonen. Je wilt zo zeker mogelijk weten dat een eventuele verandering het gevolg is van de behandeling die je geeft, en niet komt door toevallige andere omstandigheden zoals het seizoen.’  

Individueel

In de simpelste vorm is een N=1 trial een manier om in het kader van patiëntenzorg voor een individuele patiënt te verkennen of een behandeling meerwaarde heeft. De behandeling wordt dan in een dubbelblind crossover design vergeleken met een placebo of de standaardbehandeling. De patiënt krijgt gedurende een periode het ene middel en vervolgens eenzelfde periode de andere optie (na een eventuele pauze, de washout, om te garanderen dat alle gevolgen van de eerste behandeling verdwenen zijn). Op vaste momenten wordt het effect van de behandeling gemeten. De toegediende behandeling of controle ziet er in beide periodes hetzelfde uit. De behandelaar en de patiënt en diens omgeving weten zo niet welke van de twee middelen de nieuwe behandeling is (dubbelblind). De patiënt is door het crossover design zijn eigen controle. 

Deze exploratieve toepassing van een N=1 trial bij een individuele patiënt is klinisch gemotiveerd. Zij kan worden ingezet bij een zeldzame aandoening, maar ook bij veelvoorkomende aandoeningen. De aanpak wordt bijvoorbeeld wel gebruikt om bij iemand met een mogelijke aandachtstekortstoornis te kijken of methylfenidaat meerwaarde heeft boven placebo. Soms is een enkele crossover genoeg, soms zijn meerdere meetperiodes (‘blokken’) gewenst om meer zekerheid te verkrijgen over de causaliteit. 

Serie

Naast de exploratieve toepassing bij individuele patiënten kan een serie N=1 trials worden ingezet om de effectiviteit van een behandeling te verkennen bij een zeldzame aandoening. In ’t Hout: ‘Dat is waar wij vanuit de Nijmeegse Therapy Accelerator for Rare Diseases ervaring mee hebben en ook methodologisch aan bijdragen. Bij zeldzame ziekten zijn er meestal te weinig patiënten voor een klassieke klinische studie met twee aparte behandelgroepen, een randomised controlled trial (RCT).  Bovendien zie je vaak dat er veel variatie is in het ziektebeeld, waardoor het nog moeilijker is om conclusies te trekken uit de vergelijking tussen een behandelde groep en een controlegroep. Wat je dan kunt doen, is een serie N=1 trials uitvoeren. Doordat elke patiënt zijn eigen controlepersoon is, kun je ondanks de individuele verschillen toch uitspraken doen over de effectiviteit van een behandeling. Zeker als je meerdere crossover blokken achter elkaar gebruikt. Afhankelijk van het verwachte effect en andere variabelen kunnen wij een inschatting maken hoeveel patiënten mee moeten doen en hoeveel crossover blokken je nodig hebt om een voldoende mate van zekerheid te bereiken.’ Anders dan een N=1 experiment bij een individu moet een onderzoek dat bestaat uit een serie N=1 trials beoordeeld worden door de medisch-ethische toetsingscommissie. 

N=1 series kunnen een belangrijke rol spelen bij het valideren van een nieuwe aanpak voor een zeldzame aandoening. Een gunstige uitkomst kan een opstapje zijn naar verdere geneesmiddelenontwikkeling in een commerciële setting, maar ook naar een nieuwe behandeling, of repurposing van een bestaande behandeling die binnen de academie verder ontwikkeld wordt. In ’t Hout: ‘Je ziet al steeds vaker dat N=1 series als aanvullend bewijs worden gebruikt. Er zijn mij nog geen voorbeelden bekend van markttoelating op basis van alleen een serie van N=1 studies, maar het regulatoire landschap is op dit gebied aan het bewegen, zeker op het gebied van de zeer zeldzame aandoeningen, en de bereidheid om bewijs uit innovatieve studies op waarde te schatten is aan het toenemen.’  

Voorwaarden

Niet elke aandoening en niet elke behandeling leent zich voor deze aanpak. In ’t Hout: ‘Een N=1 trial of serie is zinvol bij behandelingen die redelijk snel effect hebben. Als het maanden duurt voor je wat ziet gebeuren, wordt het wel een heel langdurige kwestie. Je wilt ook dat het effect binnen redelijke tijd na het staken van de behandeling weer verdwijnt. Behandelingen die onomkeerbaar zijn, zoals bijvoorbeeld gepersonaliseerde gentherapie (N=1 therapie) kun je niet in een N=1 crossover trial onderzoeken. Ze worden soms wel in een N=1 behandelopzet toegepast en geëvalueerd, maar dat is dus een ander verhaal.’  Een derde voorwaarde die In ’t Hout noemt is dat de ziekte redelijk stabiel is. Enige fluctuatie kan bij elk biologisch proces voorkomen, maar met name snel progressieve ziektebeelden lenen zich niet goed voor een N=1 trial.  

De interpretatie van de uitkomsten van een N=1 serie hangt mede af van de grootte van het gevonden effect. In ’t Hout: ‘Soms is het echt overduidelijk dat de behandeling meerwaarde heeft en zie je dat ook bij vrijwel alle patiënten. Soms is er meer variatie en moet je de uitkomsten interpreteren binnen de zogeheten totality of evidence. Dat betekent dat je naast klinische uitkomsten ook kijkt naar mechanistische argumenten en bijvoorbeeld aangetoond hebt dat het middel daar terechtkomt waar het zijn werking moet hebben. Met name bij zeldzame aandoeningen is het vaak nodig om naar dat geheel te kijken, om toch met voldoende zekerheid generaliseerbare uitspraken te kunnen doen over causaliteit en effectiviteit.’  

Heb je interesse in N=1 trial design en wil je erover doorpraten? Of gebruik je zelf een N=1 serie in een regulatoire context? Neem contact op met Joanna en haar collega’s via info@rare-nl.nl.