Medicijnen zijn onmisbaar bij de behandeling van ziekten. Maar als het zeldzame ziekten betreft, zijn ze soms peperduur of zijn ze niet beschikbaar voor de patiënt. Hoe komt dat? En hoe worden medicijnen voor zeldzame aandoeningen ontwikkeld?

 

We spreken van een zeldzame ziekte als deze heel weinig voorkomt, bij minder dan 5 op de 10.000 mensen (definitie in de EU). Tot nu toe zijn meer dan 7000 van deze aandoeningen ontdekt. Veel hiervan zijn erfelijk, maar sommigen zijn bijvoorbeeld zeldzame infectieziekten. Zo’n 5% van de Nederlanders kampt met een zeldzame ziekte.
Voor sommige zeldzame aandoeningen zijn al therapieën of medicijnen ontwikkeld. Helaas geldt voor de meeste zeldzame ziekten dat er (nog) geen behandeling is.

Waarom sommige weesgeneesmiddelen te duur kunnen zijn
De monopoliepositie van weesgeneesmiddelen (door de weesgeneesmiddelenstatus en/of door een patent) zorgt dat concurrenten geen vergelijkbaar middel tegen een lagere prijs op de markt kunnen brengen. Artsen, apothekers en patiënten hebben dus geen keuze: ze zijn aangewezen op het weesgeneesmiddel. Tegelijkertijd heeft de aanbieder van het weesgeneesmiddel de vrijheid om een hoge prijs te vragen. Zo’n hoge prijs is soms ook hard nodig zodat een fabrikant investeringen in het dure ontwikkeltraject kan terugverdienen, terwijl er maar een kleine afzetmarkt is.

Maar in de praktijk zien we soms ook een hoge prijs bij medicijnen die al jarenlang gebruikt worden (bijvoorbeeld als apotheekbereiding), maar nog niet waren geregistreerd. Of bij medicijnen die al jarenlang gebruikt worden voor een andere ziekte, maar daar nog niet voor waren geregistreerd. Wat precies ’te duur’ is, is een discussiepunt. Maar het staat buiten kijf dat de prijzen van weesgeneesmiddelen vaak zeer hoog zijn en soms boven de door overheden gehanteerde norm. Dat kan leiden tot ontoegankelijkheid van deze middelen in Nederland en andere landen.

Ontwikkeling van medicijnen
Medicijnen moeten aan veel regels voldoen. Die zijn er ten eerste in het belang van de patiënt. Een medicijn moet goed werken en zo veilig mogelijk zijn.
In de Geneesmiddelenwet is vastgelegd dat een medicijn pas in Nederland verkocht mag worden als een marktvergunning is afgegeven door de Nederlandse of Europese autoriteit.

Voordat een nieuw medicijn klaar is voor het aanvragen van de marktvergunning, doorloopt het doorgaans drie uitgebreide testfases: van laboratorium naar de preklinische en klinische testfase. Een korte beschrijving van de drie fases:

1. Laboratoriumfase, ook wel in vitrogenoemd. In deze fase onderzoeken wetenschappers hoe een medicijn reageert op andere stoffen en op bepaalde lichaamscellen. De experimenten worden uitgevoerd in een laboratorium, zonder gebruik van proefdieren.
2. Preklinische fase. In deze fase gaan wetenschappers na wat er met het medicijn gebeurt in een levend organisme. Vaak wordt het getest in dieren.
3. Klinische fase. Pas in deze fase wordt het medicijn op mensen getest. Wetenschappers gaan na in hoeverre het medicijn inderdaad effectief is tegen de betreffende ziekte en onderzoeken wat de beste dosis is. Deze fase is van doorslaggevend belang, maar mag alleen van start gaan als aan allerlei medisch-ethische voorwaarden is voldaan. Erkende medisch-ethische toetsingscommissies (METC’s) controleren dat en geven al dan niet toestemming voor het uitvoeren van de klinische fase.

De klinische fase bestaat doorgaans uit drie stappen, die worden aangeduid met Romeinse cijfers. Eerst wordt het medicijn getest bij gezonde vrijwilligers (fase I) en daarna bij een kleine groep patiënten (fase II). Vervolgens wordt het medicijn bij een grotere groep patiënten getest om bewijs te verkrijgen voor de werkzaamheid en de veiligheid (fase III). Is het medicijn eenmaal op de markt gebracht, dan wordt er vaak nog aanvullend onderzoek gedaan tijdens het gebruik (fase IV / post-marketing), bijvoorbeeld om de veiligheid en effectiviteit op de lange termijn te monitoren.

Zorgvuldig en langdurig onderzoek naar werkzaamheid en veiligheid
In verreweg de meeste ontwikkelingstrajecten worden al deze fases doorlopen om de kwaliteit, werkzaamheid en de veiligheid van een medicijn te bepalen. Pas als er voldoende bewijs is, kan een marktvergunning worden aangevraagd.

De ontwikkelingsfases duren vaak jarenlang. Stapje voor stapje wordt meer zekerheid verkregen over de veiligheid; risico’s worden geminimaliseerd. Er wordt bijvoorbeeld pas opgeschaald (naar meer mensen, of naar een hogere dosis) als er voldoende onderbouwd is dat dat veilig kan.

De vergunningsaanvraag en daarna
Het beoordelen van de marktvergunningsaanvraag voor het medicijn duurt vaak meer dan een jaar. Het gaat over veel schijven: de instanties die de aanvraag beoordelen (EMA/CBG/FDA) lezen alle stukken en stellen aanvullende vragen. Nadat de vergunning is verkregen, volgt er vaak nog meer onderzoek (fase IV). De vergunninghouder gaat bijvoorbeeld na welke bijwerkingen worden gemeld of doet nader onderzoek naar de werking van het middel bij specifieke groepen patiënten.

Met een marktvergunning heeft de vergunninghouder de mogelijkheid om het geneesmiddel in Nederland op de markt te brengen. Maar daarmee is de vergoeding binnen het basispakket van zorgverzekeraars niet altijd automatisch geregeld. Vooral bij dure medicijnen moet er eerst meer zekerheid komen over de kosteneffectiviteit van het medicijn. Afhankelijk van het soort medicijn, moet de vergunninghouder daarvoor nog aanvullende aanvragen indienen.

Waarom de ontwikkelingskosten van medicijnen hoog kunnen zijn
De ontwikkelkosten van een nieuw medicijn liggen volgens schattingen tussen de 200 miljoen en 2,6 miljard Amerikaanse dollar. Vaak doorlopen medicijnen een lang ontwikkeltraject en dat is kostbaar. Vooral in fase III – het testen bij mensen – kunnen de directe kosten (out-of-pocket) enorm oplopen.

Daar komt bij dat lang niet alle ontwikkeltrajecten de eindstreep halen. In elke stap van het ontwikkelingsproces kan de ontwikkeling van een nieuw medicijn worden stopgezet. 80 tot 90 procent van de medicijnen die op mensen worden getest, valt af. Bijvoorbeeld omdat er te veel bijwerkingen zijn of omdat het niet genoeg tegen de ziekte doet. Anders gezegd: slechts 1 op de 5 à 10 medicijnen (dit verschilt per ziektegebied) sluit deze laatste fase af met het verkrijgen van de marktvergunning.

Ontwikkelaars geven aan dat ze de kosten voor alle niet gelukte projecten moeten compenseren met de opbrengsten van geneesmiddelen die de eindstreep wél halen. Soms wordt dit gebruikt als verklaring voor torenhoge prijzen, ook als het een middel betreft waarvoor niet of nauwelijks ontwikkelingskosten zijn gemaakt. Daarnaast is er voor een ontwikkeltraject zoveel geld nodig, dat hiervoor bijna altijd investeerders nodig zijn, die jaarlijks een rente vragen. Omdat een ontwikkeltraject ook nog eens lang kan duren én risicovol is, kost het lenen van dat geld, ook heel veel geld.

Het bijzondere ontwikkelingstraject van medicijnen voor zeldzame ziekten
Als het om een zeldzame ziekte gaat, verloopt het traject van onderzoek, ontwikkeling, marktvergunning en vergoeding (basispakket zorgverzekering) van een medicijn nog weer ingewikkelder. Om te beginnen zijn er weinig patiënten, waardoor het moeilijk is om grootschalig onderzoek te doen. Vervolgens levert het onderzoek vaak pas na jaren resultaten op, omdat veel zeldzame ziekten langzaam verlopen. Dat maakt het veel lastiger om voor zeldzame ziekten voldoende bewijs te verzamelen over veiligheid en (met name) werkzaamheid.

Om de behandeling van patiënten met een zeldzame ziekte toch mogelijk te maken op korte termijn, heeft het Europees Geneesmiddelen Genootschap (EMA) verschillende oplossingen bedacht. Allereerst is er een speciale weesgeneesmiddelenstatus te krijgen die voordelen oplevert aan de fabrikant. Dat wordt hieronder besproken. Daarnaast kunnen medicijnen, met aanvullende regels of afspraken dan toch worden toegelaten (exceptional circumstances, conditional approval en additional monitoring).

Weesgeneesmiddelenstatus versus kosten
Extra veel ontwikkelkosten, veel drempels te beslechten in diverse onderzoeksfases, een kleine afzetmarkt: al deze factoren kunnen het minder aantrekkelijk maken om een medicijn voor een zeldzame aandoening te ontwikkelen. Om het investeren in deze groep aandoeningen tóch aantrekkelijker te maken, is de weesgeneesmiddelenstatus ingevoerd in de EU (Regulation 141/2000). Die zorgt onder andere voor een monopoliepositie van tenminste 10 jaar voor een nieuw medicijn voor een zeldzame ziekte. Gedurende die periode mag niemand anders een marktvergunning aanvragen voor het werkzame bestanddeel uit het weesgeneesmiddel voor de behandeling van de betreffende ziekte.

Dankzij de weesgeneesmiddelenstatus zijn er medicijnen gerealiseerd die er anders niet waren geweest. Dat is natuurlijk van grote waarde voor patiënten met de betreffende zeldzame ziekte. In de EU zijn inmiddels meer dan 200 goedgekeurde medicijnen met de weesgeneesmiddelenstatus.